Актинический кератоз (обзор литературы)Клиника, диагностика и методы лечения АК с позиций доказательной медицины

Обзор охватывает этиологию, патогенез и клиническую картину актинического кератоза, а также сравнительный анализ методов лечения — от криотерапии и CO₂-лазера до фотодинамической терапии — с оценкой эффективности и безопасности каждого подхода.

Резюме

Актинический кератоз (АК) рассматривается как предраковое состояние, ассоциированное с повышенным, в случаях отсутствия лечения до 20%, риском развития плоскоклеточного рака кожи. По мере дальнейшего развития технологий ранней диагностики онкологических заболеваний, в том числе и рака кожи, увеличения продолжительности жизни людей и популяризации путешествий в экзотические страны, число случаев АК среди населения будет возрастать. В этой связи информирование медицинского сообщества о причинах и патогенезе заболевания, разнообразии клинической картины АК, методах неинвазивной диагностики и лечения представляется важной медико-социальной задачей. Каждый из диагностических и терапевтических методов имеет свои преимущества и недостатки, поэтому, руководствуясь данными доказательной медицины, важно персонифицировать подходы к диагностике и лечению для каждого конкретного пациента. Более того, после лечения АК часто возникают рецидивы, которые являются следствием недостаточной диагностики и выработки неправильной тактики лечения. В обзорной статье приводятся клиническая характеристика диагностических и лечебных методов с позиций эффективности и безопасности применения у пациентов с АК.

Введение

Глобальная тенденция увеличения продолжительности жизни и старения населения, наряду с улучшением ранней диагностики злокачественных новообразований (ЗНО), способствуют росту онкологической заболеваемости. Технический прогресс, развитие авиационного транспорта и популяризация путешествий в экзотические страны приводят к тому, что все больше людей со светлой кожей оказываются в географических зонах с избыточной инсоляцией. Длительное ультрафиолетовое излучение является основной причиной развития меланомы и немеланоцитарных злокачественных опухолей кожи (НМЗОК), таких как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК), базальноклеточный рак кожи (БКРК), карцинома Меркеля и другие более редкие ЗНО кожи. Большинство злокачественных опухолей кожи развиваются на фоне заболеваний, классифицируемых как «предраковые поражения кожи». Актинический кератоз (АК), также известный как «солнечный кератоз» или «старческий кератоз», представляет собой предраковые кожные поражения, состоящие из пролиферирующих атипичных эпидермальных кератиноцитов, которые могут прогрессировать до инвазивной плоскоклеточной карциномы [1].

Этиология и патогенез

АК был описан Dubreuilh в 1826 г. [2]. Позже Freudenthal предложил термин «старческая кератома», а в 1958 г. Pinkus переименовал эти поражения в АК [3]. Некоторые авторы предлагают рассматривать их как новообразования in situ, поскольку они происходят из клональных модификаций ДНК в кератиноцитах [3]. Рядом авторов АК рассматривается как дерматоз, обладающий признаками злокачественности с момента их возникновения. С точки зрения цитологических изменений они представляют собой эпидермальными кератиноцитами, аналогичными наблюдаемым при ПКРК, включая потерю полярности, ядерный плеоморфизм, нарушение регуляции созревания и увеличение числа митозов; с молекулярной точки зрения — идентичные мутации в белке p53 [4]. Согласно классификации опухолей кожи Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), АК относят к предраку кожи [5].

Чрезмерное воздействие УФ-излучения является основным фактором, действующим как полный канцероген, вызывая и способствуя развитию опухоли [6]. УФ-излучение активирует молекулярные сигнальные каскады, которые приводят к изменениям уровня регуляторных цитокинов, иммуносупрессивным эффектам, неправильной дифференцировке клеток и апоптозу. УФ-излучение делится на УФ-А, УФ-В и УФ-С излучения. Около 94-97% общего потока УФ-излучения, которое достигает поверхности Земли, состоит из лучей УФ-А. УФ-В лучи частично фильтруются озоновым слоем атмосферы и составляют 3–6%, лучи УФ-С почти полностью поглощаются атмосферой и только их минимальные уровни достигают поверхности Земли.

УФ-А излучение (длина волны 320-400 нм) глубоко проникает в кожу и стимулирует производство активных форм кислорода, которые повреждают клеточные мембраны, ядра и белковые молекулы [6], способствует мутационным заменам гуанина (G) на тимин (Т) в ДНК [7]. В результате затрагиваются пути передачи сигнала и клеточного взаимодействия, что способствует аномальной пролиферации клеток [6].

УФ-В излучение (290-320 нм) поглощается клеточной ДНК, вызывая дефекты в восстановлении димеров циклобутан-пиримидина и образовании пиримидиновых фотопродуктов, а также характерных замен ДНК цитозин-тимин (C-Т) [6]. Эти эффекты приводят к мутациям в белке p53, который регулирует клеточный цикл и восстанавливает поврежденную ДНК, мутациям в гене теломеразы и увеличению выработки провоспалительных цитокинов [4, 6].

Механизмы, участвующие в возникновении АК, включают воспаление, оксидативный стресс, иммуносупрессию, нарушение апоптоза, дерегуляцию клеточного цикла и пролиферацию клеток, а также ремоделирование тканей [6]. Воспалительный процесс опосредуется метаболическим распадом арахидоновой кислоты путем производства провоспалительных цитокинов, активации тучных клеток и фактора ингибирования миграции макрофагов. В результате активации этих медиаторов включается перекисное окисление липидов, увеличение внутриочаговых уровней Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса, увеличение p53 и Bcl-2 и снижение Fas (cd95) и Fas-лиганда, которые являются важными исходными факторами в процессе апоптоза УФ-мутированных клеток. Связь между воспалением и развитием АК наблюдается в поражениях, прогрессирующих до ПКРК. Это подтверждается тем фактом, что противовоспалительные методы лечения эффективны при лечении АК [6]. Оксидативный стресс также участвует в процессе канцерогенеза в результате чрезмерного воздействия УФ-излучения, что приводит к выработке активных форм кислорода и завершается перекисным окислением липидов и разрушением клеток с повреждением геномной и митохондриальной ДНК [6]. Измененные пути передачи клеточного сигнала возникают в результате фосфорилирования мембранной тирозинкиназы, изменений эпидермального фактора роста в Ras и RAF и в диссоциации ядерного фактора В от ингибирующего комплекса В [6]. Эти события приводят к продукции цитокинов, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли и ИЛ-6, а также к активации метаболического распада арахидоновой кислоты. Конечным результатом является перенос сигнала факторов транскрипции в ядра клеток с модификациями экспрессии генов [4].

Трудность установления однозначных критериев для определения момента, когда АК подвергается трансформации в ПКРК, подтверждает эту гипотезу. Согласно Ackerman, не существует четкого порога между АК и начальным ПКРК, и АК считается частью эволюционного спектра ПКРК, описываемого как «эмбриональный» ПКРК. Следовательно, предлагаемая номенклатура, заменяющая термин «актинический кератоз», будет включать кератиноцитарную внутриэпидермальную неоплазию и внутриэпидермально-солнечный кератотический ПКРК [3]. АК образуется в результате пролиферации кератиноцитов с различной степенью дисплазии в эпидермисе, более того, они обладают потенциалом злокачественной трансформации, особенно в случае ПКРК, очаги возникают преимущественно на участках, подверженных воздействию солнца [2].

Вероятность и скорость перехода от АК к ПКРК индивидуальны, сильно изменчивы и непредсказуемы. В систематическом обзоре отмечена ежегодная скорость прогрессирования в расчете 0,53% на очаг поражения в год у пациентов, у которых в анамнезе уже был ПКРК или ПКР другой локализации. Было обнаружено, что одиночный АК имеет высокие темпы регрессии: от 15 до 53% в год, тогда как частота долгосрочных рецидивов — более 50%. В обзорной статье эта динамика отчасти объяснялась методологическими недостатками опубликованных исследований: отсутствием данных о проведенном лечении и профилактике возникновения АК с помощью солнцезащитных кремов, высоким процентом выбытия пациентов из исследования. Тем не менее, литературные данные и клинический опыт действительно показывают, что АК и повреждение кожи, вызванное воздействием солнца, являются динамическим, а не статическим патологическим процессом [8].

Кумулятивная доза УФ-облучения является основным фактором риска развития АК и ПКРК. Если у пациента есть шесть и более очагов АК, ПКРК или участок кожи с «field cancerization» (так называемое поле канцеризации или опухолевое поле) площадью не менее 4 см², который подвергается воздействию УФ-излучения из-за трудовой деятельности пациента, следует оценить наличие возможного профессионального заболевания.

Эпидемиология

АК занимает третье место по частоте дерматологических консультаций, уступая только акне и дерматиту [9]. С общим старением населения ожидается постепенное увеличение частоты возникновения АК. Что касается распространенности АК, по оценкам ВОЗ, самые высокие уровни наблюдаются у представителей европеоидной расы, проживающих недалеко от экватора [10]. Распространенность АК растет с увеличением возраста пациентов: у лиц европеоидной расы от менее 10% в возрасте 20-29 лет до 80% в группе лиц 60-69 лет [4].

В Российской Федерации рак кожи стоит на первом-втором месте в общей (оба пола) структуре заболеваемости ЗНО после рака молочной железы. Согласно статистическим данным, заболеваемость немеланомным раком кожи (НМРК) неуклонно растет: от 236,5 случая на 100 тыс населения в 2009 г. до 310,4 случая – в 2019 г. В 2019 г. было взято на учет 73 150 пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом рака кожи (кроме меланомы) [11]. Учитывая рост заболеваемости ЗНО кожи, своевременная диагностика, лечение и профилактика АК представляются актуальной проблемой.

Клиническая и гистологическая картина

АК проявляется в виде эритематозных пятен, папул или бляшек, обычно с плохо очерченными границами, они могут быть покрыты сухими чешуйками. Иногда их лучше ощутить при пальпации, чем при визуальном осмотре, они могут представлять собой гиперкератоз различной степени [2, 12]. Поражения бывают одиночными или множественными, цвет может варьировать от розового до эритематозного или коричневатого в случае пигментного АК [13, 14]. Степень инфильтрации также варьирует в зависимости от интенсивности дисплазии и степени сопутствующего воспаления. В большинстве случаев АК протекает без дополнительных симптомов, хотя некоторые пациенты ощущают дискомфорт, жжение, боль, кровотечение и зуд [2, 12, 19]. АК преимущественно возникает на участках кожи, подвергающихся хроническому воздействию света, таких как лицо, кожа головы в области облысения, шейный отдел, плечи, предплечья и тыльная сторона ладоней [4]. У представителей обоих полов поражения чаще всего возникают на верхних конечностях, а также на лице и волосистой части головы. Эти области, особенно голова, шея и предплечья, ответственны за 75% зарегистрированных повреждений. АК может проявляться в различных формах и существующих клинических вариантах, таких как гиперкератотический АК, атрофический, пигментный лихеноидный актинический кератоз, кожный рог и актинический хейлит [14].

До сих пор не определен золотой стандарт системы оценки АК в клинической практике. Важно подчеркнуть, что степень согласованности между клинической и гистологической градацией невысока, что подтверждает необходимость воздействия на все очаги АК, независимо от их степени тяжести [15]. В ряде литературных источников на основании гистологического исследования АК разделяют на семь подтипов: гипертрофический, атрофический, бовеноидный, акантолитический, эпидермолитический, лихеноидный и пигментный [2, 4, 16]. Все гистологические подтипы могут наблюдаться в одном поражении [4].

Диагностика

АК в большинстве случаев диагностируется клинически. Поражения, которые выявляются в процессе физического обследования и подтверждаются данными анамнеза, могут быть распознаны и не требуют дополнительного обследования. Доказано, что дерматоскопия чрезвычайно важна для повышения уровня достоверности и точности при сомнительных поражениях. Другие неинвазивные методы визуализации, такие как конфокальная микроскопия (КМ), также могут быть полезны в определенных ситуациях, если они доступны. В сомнительных случаях требуется гистологическое исследование для подтверждения диагноза.

Лечение

Принимая во внимание, что АК потенциально ассоциирован с малигнизацией и невозможно предсказать какие очаги поражения трансформируются, а какие подвергнутся регрессии, все очаги следует лечить [2, 17]. При ведении пациентов с АК необходимо регулярное обследование кожи всего тела с оценкой наличия опухолевых полей и терапевтическим воздействием на них, применением абляционных методов лечения при гиперкератотических поражениях, информирование пациентов о хроническом течении заболевания, необходимости фотозащиты и периодического повторения лечебных процедур, а также регулярное самообследование кожи пациентом [18]. Воздействие на очаги АК включает несколько методов. В основном их можно разделить на абляционные или хирургические методы и топическую терапию нехирургическими методами (табл.) [19].

Использование этих методов в сочетании или последовательно при ведении таких пациентов является обычной практикой [20]. Примечательно, что от 25 до 75% пролеченных пациентов нуждаются в повторном лечении в течение 12 мес из-за появления новых очагов поражения, что свидетельствует о хроническом течении АК, даже если проводилось лечение опухолевых полей [20]. Чаще всего рецидивы наблюдаются у пациентов, подвергшихся только криотерапии, реже – у получивших лечение с воздействием на опухолевые поля [22]. Большой систематический обзор, анализирующий различные методы лечения АК, содержит выводы, что 5-фторурацин (5-ФУ), диклофенак, имихимод и ингенола мебутат (ИМ) могут иметь аналогичную эффективность [23].

Выбор лечения варьирует в зависимости от клинической картины, расположения очагов АК, их количества и степени тяжести поражения; поэтому лечение следует подбирать индивидуально в соответствии с особенностями каждого пациента. Методики, направленные на очаг поражения, как правило, могут быть применены быстро, не требуют длительной реабилитации, но они эффективны только при ограниченных по площади поражениях. Применение методов, направленных на опухолевое поле, требует длительного лечения от нескольких дней до месяцев и, следовательно, требует высокой дисциплины и приверженности пациента.

Все чаще рассматриваются комбинации нескольких методов, например, после лечения локального очага прибегают к лечению опухолевого поля. Перед ФДТ можно провести лазерную абляцию с целью удаления очагов объемных гиперкератотических поражений, тем самым делая поверхность кожи более проницаемой для нанесения крема. Другие исследования показали, что комбинация имихимода и ФДТ приводит к значительно более высоким показателям заживления, чем монотерапия имихимодом [24, 25].

Хирургическое лечение

Кюретаж

Использование кюретажа под местной анестезией является обычной практикой и может выполняться изолированно или в сочетании с электрокоагуляцией, которая, по-видимому, увеличивает девитализацию потенциально диспластических клеток, а также для достижения гемостаза. Альтернативой электрокоагуляции является криотерапия [19]. В качестве монотерапии кюретаж особенно показан пациентам с единичными очагами поражениями, особенно с гиперкератотическим АК. Отсутствие рандомизированных клинических исследований для оценки эффективности метода приводит к низкой степени рекомендации процедуры для лечения АК [26].

Криотерапия

Криотерапия – это деструктивный метод, применяемый для изолированного лечения АК, при котором используется жидкий азот для достижения процессов замораживания и оттаивания тканей, ведущих к их разрушению [26]. Криотерапия показана для лечения пациентов с единичными или небольшими по площади образованиями без опухолевых полей. Несмотря на широкое использование в дерматологической практике, стойкая полная ремиссия после криотерапии у пациентов с изолированными поражениями к 12 мес наблюдения ниже (28%), чем у пациентов с применением 5-ФУ (54%) и имихимода (73%). Это происходит именно потому, что у некоторых пациентов имеются доклинические изменения в непосредственной близости от обработанных поражений [22]. Преимуществами этого метода лечения являются дешевизна, легкодоступность и удовлетворительная комплаентность пациента. К недостаткам можно отнести тот факт, что метод не позволяет лечить опухолевые поля, дискомфорт во время применения и длительное время реабилитации. Криотерапия получила достаточный уровень убедительности рекомендаций для лечения локализованных поражений у пациентов без иммуносупрессии, в тоже время у пациентов с иммунопрессией эффект ограничен [26].

CO₂-лазер

Лазеры вызывают коагуляционный некроз, абляцию и гипертермию, что приводит к разрушению очага поражения. Один сеанс нефракционного CO₂-лазера можно использовать для удаления поверхностных повреждений эпидермиса, в том числе и АК. Нефракционный CO₂-лазер с длиной волны 10 600 нм поглощается водой, что приводит к неспецифическому разрушению тканей. Таким образом, нефракционный CO₂-лазер можно использовать для разрушения локализованных поражений. Результаты полного лечебного эффекта в первые месяцы аналогичны результатам, полученным при криотерапии (72,8% в группе лазера против 78% в группе криотерапии). Однако при долгосрочном наблюдении поражения, обработанные лазером CO₂, имеют более низкую частоту объективного ответа: рецидив не был установлен у 37% пациентов, получавших лечение лазером, по сравнению с 66,8% больных, подвергнутых криотерапии [27]. Из-за повышенного риска инфекции у пациентов с иммуносупрессией CO₂-лазер не рекомендуется для лечения опухолевых полей и должен использоваться только при локализованных поражениях [26]. Хотя использование CO₂-лазера можно рассматривать как вариант лечения АК, степень рекомендаций по его применению у пациентов с нормальным иммунным ответом не является убедительной [28].

Нехирургическое лечение

5-Фторурацил

Аппликация 5-фторурацила (5-ФУ) используется при АК в концентрациях от 0,5% до 5%. 5-ФУ препятствует синтезу ДНК за счет необратимой инактивации тимидилатсинтазы; конечный результат – апоптоз клеток с высокой пролиферацией, таких как кератиноциты в очагах АК [29].

Имихимод

Имихимод – это синтетическое соединение из семейства имидазохинолинов, которое действует как иммуномодулятор. Лекарство действует как инструментальный рецептор в экспрессии информационной РНК иммуномодулирующих генов, которые индуцируют рецептор в экспрессии информационной РНК иммуномодулирующих генов; в результате стимулируется врожденный и приобретенный иммунный ответ с повышенной противоопухолевой и противовирусной активностью [30].

Уровень убедительности рекомендаций для лечения опухолевых полей имихимодом 3,75% является высоким, в то время как для имихимода 5% уровень убедительности рекомендаций ниже; это различие происходит из-за методологического качества исследований [26].

Ингенола мебутат

Ингенола мебутат (ИМ) получен из растения Euphorbia peplus. Рекомендован для лечения АК кожи головы и лица в концентрации 0,015% в течение трех дней подряд (один флакон в день); для использования вне зоны лица в концентрации 0,05% в течение двух дней подряд. ИМ имеет два механизма действия, опосредованные нейтрофилами – цитотоксический и иммуномодулирующий [31].

Диклофенак

Применение 3% геля диклофенака в комбинации с 2,5% гиалуроновой кислотой, используемой для оптимизации проникновения диклофенака в эпидермис, для лечения АК рекомендуется дважды в день в течение минимального периода 60–90 сут [32]. Механизм действия терапии заключается в ингибировании циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что приводит к снижению синтеза простагландинов и торможению дифференцировки клеток и ангиогенеза, индукции апоптоза и изменениям в пролиферативной активности клеток [32]. Диклофенак также активирует рецепторы гормонов в ядре клетки, участвующих в дифференцировке клеток и апоптозе [32].

Фотодинамическая терапия

Методика ФДТ состоит из использования фотосенсибилизирующего агента (ФС) и источника света определенной длины волны для образования активных форм кислорода, которые затем разрушают диспластические клетки посредством фотохимической реакции [33]. Эта реакция достигается применением 5-АЛК или МАЛ, которые являются предшественниками фотоактивных метаболитов ППИХ. Эти метаболиты накапливаются в неопластических клетках и при активации видимым светом приводят к образованию синглетного кислорода. Они инициируют биохимический каскад событий, вызывающих гибель клеток-мишеней в результате некроза и иммуномодулирующего действия [34]. Фотохимическая реакция для каждого ФС происходит после облучения источником света определенной длины волны в спектре видимого света [35]. В спектре четыре пика поглощения порфирина, самый большой из которых находится в спектре синего света при 410 нм, с меньшими пиками при 540 нм, 580 нм и 635 нм [36]. Красный свет (625–740 нм) проникает глубже, чем синий, поэтому он предпочтительнее при лечении более объемных поражений. Спектр синего света (440-485 нм) из-за поглощения гемоглобином достигает глубины 1-2 мм и обычно используется для лечения поверхностных поражений [36]. Светоизлучающие диодные (LED) устройства – наиболее часто используемые источники света, и они считаются золотым стандартом [37]. Перед нанесением ФС на обрабатываемую область рекомендуется поверхностный кюретаж поражений [36]. Кроме того, можно использовать методики, увеличивающие глубину проникновения ФС: микронидлинг, абляционный фракционный лазер, применение кальципотриола [36, 38]. Согласно Кокрейновскому обзору по лечению АК, ФДТ с 5-АЛК или МАЛ при использовании как красного, так и синего светодиодного света имеет аналогичную эффективность [22].

ФДТ с 5-АЛК была одобрена FDA для терапии АК еще в 1999 г. [39]. С тех пор она широко используется для терапии очагов АК и опухолевых полей с одинаковой эффективностью, продемонстрированной в контролируемых клинических испытаниях [40, 41]. В 2016 г. в руководстве по клиническому консенсусу было заявлено, что ФДТ при АК высокоэффективна при поражениях на голове и шее и аналогична или превосходит другие методы лечения, одобренные FDA. Косметические результаты ФДТ превосходят результаты криотерапии [42]. Новые рекомендации для лечения АК от Американской академии дерматологов (AAD) выпущены в 2021 г. [43]. Международная лига дерматологических обществ в сотрудничестве с Европейским дерматологическим форумом рекомендуют ФДТ для пациентов с опухолевыми полями [44]. В рекомендациях Британской ассоциации дерматологов по лечению пациентов с АК утверждается, что ФДТ является эффективным методом лечения сливных очагов АК при отсутствии инвазивного заболевания. В противном случае сливные очаги АК в таких областях как скальп трудно поддаются лечению или вовсе не поддаются лечению. Британская ассоциация дерматологов также отмечает, что ФДТ имеет низкий потенциал образования рубцов и снижает риск неудовлетворительного заживления по сравнению с другими видами терапии на определенных участках, например, на голени [45]. Европейский дерматологический форум предоставил руководство по использованию ФДТ для лечения АК с упором на лекарственные препараты и источники света и рекомендует это лечение (рекомендации уровня А с качеством доказательств 1) [46].

При обычном протоколе ФДТ с МАЛ на обрабатываемую область следует нанести тонкий слой продукта толщиной 1 мм, который закрывается на 3 ч, затем область следует очистить и облучить выбранным источником света. Основные рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие частоту полного ответа через 3 мес после выполнения ФДТ с АЛК, показали, что 69–91% пролеченных пациентов достигли полного исчезновения поражений. В мета-анализе, включавшем 641 участника с 2 174 очагами АК, пролеченными криотерапией, и с 2 170 очагами АК, пролеченными ФДТ, участники достигли на 14% больше полных ответов в группе ФДТ. Полная ремиссия при ФДТ с МАЛ через 3 мес была достигнута в 90% случаев [47], а все косметические результаты отмечены у 91–98% пролеченных пациентов [48].

Результаты контролируемых клинических испытаний также подтвердили эффективность ФДТ в качестве основной терапии для пациентов с АК [49]. Анализ сравнительных клинических исследований также показал, что ФДТ не менее эффективна, чем другие подходы к терапии опухолевых полей, включая имихимод [50], химические пилинги кожи [51], диклофенак [32] и 5-ФУ [52]. Клиническое исследование в Европе оценило эффективность 5-ФУ (4–8 недель), имивмода (4–8 недель), ингенола мебутата (3–6 дней) и МАЛ-ФДТ (1–2 сеанса). Установлено, что через 12 мес после завершения лечения вероятность избежать неудачи терапии (клиренс >75%) была значительно выше у пациентов, получавших 5-ФУ, по сравнению с другими сравниваемыми методами [53]. ФДТ также продемонстрировала омолаживающие эффекты при актинической дегенерации и других признаках старения от солнечного повреждения [54].

ФДТ обладает высоким уровнем убедительности рекомендаций для лечения АК и опухолевых полей [44], поэтому метод наиболее подходит для пациентов с множественными АК. Как правило, побочные эффекты ФДТ включают незначительные долгосрочные побочные эффекты, воспроизводимую амбулаторную эффективность, неинвазивность процедуры, комплаентность пациента, возможность воздействия на субклинические поражения. Потенциальные риски включают повышенную чувствительность кожи к свету в течение 24–48 ч после лечения и возможные побочные эффекты в области применения ФДТ в течение примерно двух недель, включая кратковременный отек кожи, шелушение, корки, волдыри, зуд, жжение и (редко) кожные инфекции [55]. Около 20% пациентов жалуются на сильную боль (степень боли более 6 по шкале от 0 до 10) во время излучения светодиода и остаются с интенсивной эритемой и шелушением до 21 дня [56]. Врачи должны учитывать возможные противопоказания к ФДТ перед назначением лечения, включая гиперчувствительность к порфиринам или любому компоненту геля 5-АЛК (часто – 10%), порфирию или фотодерматозы. Перед ФДТ необходимо провести физическое обследование, чтобы оценить наличие очагов рака кожи в предполагаемой области лечения. Помимо АК I–III степени методом ФДТ можно лечить пациентов с морфологически подтвержденным ПКРК in situ или поверхностным БКРК. Поражения, подозрительные на меланому, ПКРК или БКРК, следует подвергнуть биопсии и лечить с использованием других методов. Наличие или отсутствие простого герпеса в анамнезе должно быть подтверждено, пациентам с положительным анамнезом валацикловир или фамцикловир должны быть назначены перед ФДТ. Есть ограничения к использованию ФДТ при пигментных поражениях, которые снижают эффективность фотохимической реакции, поскольку пигмент меланин конкурирует с ППИХ в поглощении света, снижая желаемый фотодинамический эффект [57].

В последние годы ФДТ с использованием дневного света описана как метод с такой же скоростью ответа, что и классическая методика ФДТ, но с меньшим количеством побочных эффектов, связанных с облучением [58]. Методика ФДТ с использованием дневного света заключается в нанесении на очаг крема МАЛ, следующим, через 30 мин, помещением пациента на дневной свет примерно на 2 ч с целью активации МАЛ видимым светом в диапазоне длин волн от 380 до 740 нм [59]. ФДТ с использованием дневного света в основном рекомендуется для лечения непигментированных АК [60]. Исследования, сравнивающие традиционную ФДТ и ФДТ с использованием дневного света, продемонстрировали одинаковую эффективность и безопасность обоих вариантов лечения АК на коже лица и волосистой части головы [61]. Для лечения множественных поражений и опухолевых полей настоятельно рекомендуются как ФДТ с 5-АЛК, так и ФДТ с МАЛ.

ФДТ также эффективно сочеталась с другими препаратами для местного применения при лечении опухолевых полей [62, 63]. Метаанализ, включающий результаты 10 рандомизированных контролируемых исследований, в которых ФДТ комбинировалась с имиквимодом, 5-ФУ, ингенола мебутатом, тазаротеном или кальципотриолом показал, что использование комбинации методов улучшало показатели полных ответов на терапию по сравнению с применением ФДТ или топических средств в монорежиме [24].

ФДТ также применяли для профилактики АК и НМЗОК у реципиентов трансплантированных органов. В небольшом пилотном исследовании 12 пациентов из группы высокого риска получали циклическую 5-АЛК-ФДТ с интервалом от 4 до 8 нед в течение двух лет. Медиана снижения частоты развития ПКРК через 12 и 24 мес составила 79% и 95% соответственно [64]. Повторное применение ФДТ использовали в качестве первичной профилактики дисплазии кожи у реципиентов с трансплантированной почкой. В рандомизированном исследовании с участием 25 пациентов с клинически нормальной кожей, получавших МАЛ-ФДТ с 6-месячными интервалами в течение пяти лет, наблюдали снижение на 63% образования новых АК в зонах кожи, где ранее проводили лечение [65]. Было показано, что последовательное применение ФДТ с использованием дневного света эффективно для предотвращения появления новых очагов АК и НМЗОК у пациентов после трансплантации органов. Лечение опухолевых полей также сопровождалось значительно меньшим появлением новых поражений в динамике, более высокой приверженностью пациентов к лечению по сравнению с контрольной группой, в которой использовалась криотерапия [66]. Опубликованный в 2020 г. систематический обзор и метаанализ 12 исследований, включавших пациентов с трансплантацией органов, благоприятствовали использованию ФДТ в качестве эффективной профилактической меры развития АК и ПКРК [67].

В случае наличия у пациента опухолевых полей необходимо рассматривать возможности других методов терапии, позволяющих при удовлетворительной переносимости проводить лечение на широкой площади поражения АК. Однако, как показали систематические обзоры, чем лучше переносимость отдельного нехирургического метода, тем ниже его эффективность [68, 69].

При необходимости лечения опухолевых полей большой площади идеальным методом лечения может стать ФДТ, при проведении которой возможно достигать и высокой терапевтической эффективности – до 90% полных регрессий, и хороших косметических результатов у 91–98% пациентов [57, 66].

Основным побочным эффектом ФДТ является боль во время лечения, которая описывается как ощущение жжения и локализация, локализованное в области терапевтического воздействия. В настоящее время проводятся исследования, направленные на модификацию методик ФДТ, позволяющих добиваться лучшей переносимости лечения без снижения его эффективности. Одобренная в Европе технология ФДТ с активацией дневным светом также эффективна, как и классический вариант, но лучше переносится и почти безболезненна [61]. К сожалению, ФДТ с активацией дневным светом зависит от погодных условий и не может выполняться в дождливую, ветреную или холодную погоду [70]. Более того, из-за различной интенсивности дневного света в зависимости от погодных условий и местоположения невозможно контролировать световую дозу. Новые протоколы ФДТ, включая протокол Flexitheralight [71], позволяют значительно снизить уровень боли при использовании технологии ФДТ с активацией дневным светом без потери эффективности, расширяя условия ее применения: независимо от времени года и погодных условий, с известной дозой света, соответствуя в этом плане классическому протоколу ФДТ [33].

Заключение

Одна из проблем лечения АК – высокий процент рецидивов в опухолевых полях. Поэтому лечение должно захватывать не только очаги АК, но и визуально неизмененные ткани, что ограничивает применение хирургических методик из-за объема вмешательства и тяжести хирургической травмы, влияющих на косметические результаты лечения и длительность сроков реабилитации.